Отравление вальпроатом натрия (вальпроевой кислотой) и его побочные эффекты

Концентрация вещества в крови

Эпилепсия является полностью неизлечимой патологией, поэтому пациенты вынуждены применять медпрепараты всю жизнь. Перманентная концентрация вальпроевой кислоты в крови обеспечивает противосудорожный эффект. Считается, что показатель напрямую зависит от веса пациента, хотя было доказано, что концентрация у людей с одинаковым весом может разниться. Причина тому – неодинаковый метаболизм препарата, поэтому и нужно исследование концентрации вещества в крови, для чего проводят анализ.

Норма­

Оптимальный противосудорожный эффект лекарственного средства достигается при показаниях 50-100 мкг/мл. Норма вещества в крови у ребенка аналогична вышеприведенным показателям. Любые отклонения должны насторожить, потому что это будет свидетельствовать о неких нарушениях:

  • Высокий показатель указывает о неправильно назначенных дозах. Это может явиться причиной интоксикации, поэтому при обнаружении дисбаланса следует уменьшить дозу.
  • Низкий уровень показывает, что или доза была назначена неправильно, или метаболизм слишком высокий. При таком уровне кислоты могут наблюдаться судороги. Это показывает, что стоит увеличить дозы приема.

https://www.youtube.com/watch?v=IJOkplHcZFY

При наличии заболеваний печени и ее пониженной функции может наблюдаться повышенный уровень присутствия препарата в крови, причем показатель не обусловлен увеличением дозы приема. Перед назначением препарата необходимо сдать анализы на выявление наличия заболеваний печени. После данного исследования врач сможет назначить необходимую суточную дозу.

Анализ­

Для выявления концентрации Acidi valproici применяется иммунохемилюминесцентный анализ, а для исследования используется венозная кровь. При подготовке к забору не рекомендуют есть минимум за 2 часа до начала процедуры, хотя допускается прием чистой негазированной воды. Запрещено курить минимум за полчаса до исследования, а кроме этого никаких специфических требований или специальной подготовки к анализу не предъявляют, что подтверждают отзывы.

По правилам, забор крови берется до приема лекарства и спустя 2 часа после употребления препарата. Считается, что в это время достигается максимальное содержание кислоты в крови. Двойной забор помогает корректно определить, имеются ли какие-нибудь сбои в процессе приема лекарства. Кроме этого, анализ дает прекрасную возможность предупредить интоксикацию организма вальпроатом натрия.

Назначение исследования нужно проводить при:

  • предположении, что произошло отравление;
  • возникновении сомнений в правильности проведения терапии;
  • малом возрасте, потому что вес быстро меняется;
  • нарушении во время лечения функций ЖКТ, почек и печени;
  • прогрессировании заболевания, даже при проведении лечения;
  • беременности и в постродовой период и пр.

Как работает Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота является мощным противосудорожным и противоэпилептическим препаратом, который также эффективен для уменьшения головных болей при мигрени, а также для лечения различных психических расстройств.

Она достигает своих результатов с помощью множества различных механизмов: [R, R, R]

  • Повышает уровень ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Это основной тормозной нейротрансмиттер организма. Именно ГАМК отвечает за спокойное и расслабленное состояние. Подробнее про ГАМК{amp}gt;{amp}gt;{amp}gt;
  • Снижает чрезмерную коммуникацию между нейронами. Происходит это за счет блокировки натриевых и кальциево-ионных каналов мозга, генерирующих напряжение. Такое напряжение является распространенным триггером при припадках.
  • Защищает мозг и способствует росту новых нервных клеток. Происходит опять из-за блокирования. Только на этот раз ферментов, которые изменяют активность генов — Деацетилазы гистонов. [R]
  • Эти ферменты также способствуют распространению раковых клеток. Следовательно, вальпроевая кислота может быть полезна при лечении рака. Ниже мы про это поговорим. [R]

Препараты вальпроевой кислоты

Отечественные аптеки предлагают купить следующие лекарственные средства и их аналоги, содержащих кислоту вальпроевую:

  • Валопиксим;
  • Вальпарин;
  • Вальпроат натрия;
  • Депакин;
  • Депакот;
  • Депалепт;
  • Дипромал;
  • Конвулекс;
  • Конвульсофин;
  • Энкорат.

За рубежом следует ориентироваться на следующие препараты с вальпроевой кислотой и аналоги:

  • Convulex;
  • Depakine;
  • Depakene;
  • Epival;
  • Stavzor;
  • Deprakine;
  • Depakote;
  • Encorate;
  • Epilim;
  • Valcote.

Полезные свойства

Эпилепсия в детском возрасте обычно лечится с помощью этосуксимида, вальпроевой кислоты или ламотриджина. Для выявления сильнейшего в 2010 году было проведено исследование. Участвовали 453 ребенка с эпилепсией. Их разделили случайным образом на 3 группы. И начали исследование на протяжении 16 недель.

Согласно проведенным исследованиям, вальпроевая кислота может выступать в качество отличного профилактического средства против мигрени. Благодаря своим ГАМК-эргическим эффектам, она снижает частоту и интенсивность приступов. Начальная эффективная доза при мигрени составляет 250 мг/сут. При необходимости можно увеличить до 600 мг/сут. Более высокие дозировки не показали значимое повышение эффективности. [R, R]

Начиная с конца 20-го века (момента открытия психоневрологических свойств), вальпроевая кислота использовалась для снижения приступов паники. Происходит данный эффект также из-за ГАМК-эргической активности препарата. Успокаивающие свойства сравнимы с бензодиазепинами. Вот только вальпроевая кислота не обладает характерными для них транквилизирующими свойствами (сонливость, атаксия, миорелаксация). Существует целый ряд исследования, которые доказывает эффективность данной кислоты против панических расстройств. [R, R, R, R]

Одно исследование 33 пациентов с депрессией показало, что вальпроевая кислота помогает снизить негативные симптомы у 86% наблюдаемых. Эффект заметен уже на 4-ой неделе, а полностью наблюдается после 8-ми недельного лечения. [R]

В другом исследовании принимали участие уже люди с устойчивой к лечению депрессией. Тут вальпроевая кислота выступала в качестве дополнительного лечения. Так как предыдущая терапия с использованием только антидепрессантов закончилась неудачей. В результате выяснилось, что совместное использование антидепрессантов и данной кислоты обеспечивает существенное клиническое улучшение симптомов и поддерживает нормальное состояние в течение длительного периода. [R]

Биполярное расстройство характеризуется неконтролируемыми колебаниями настроения, обычно от депрессивного состояния до мании или гипомании.

В течение многих лет литий был единственным стабилизатором настроения, и он остается препаратом первой линии в профилактическом лечении биполярного расстройства. Однако, по оценкам, от 20% до 40% пациентов не адекватно реагируют на литий. Плюс он вызывает много побочных эффектов. Поэтому было решено найти если не замену, то хотя бы поддерживающее средство при стандартном лечении данного расстройства. Для этого исследовали вальпроевую кислоту.

Согласно проведенным исследованиям, вальпроевая кислота:

  • Уменьшает депрессивные симптомы у людей с острым биполярным расстройством. [R]
  • Поддерживает нормальное психическое состояние в состоянии ремиссии. [R]

Однако, проведенный мета-анализ показал, что хоть вальпроевая кислота довольно хорошо справляется с депрессивными и маниакальными симптомами при биполярном расстройстве, Галоперидол является более эффективным средством. [R]

Механизм действия Депакина

В чем же заключается фармакодинамика и фармакокинетика вещества? За счет ингибирования фермента ГАМК-трансферазу, стимулируются ГАМКергические механизмы, и происходит увеличение уровня гамма-аминомасляной кислоты в ЦНС. Действие вальпроевой кислоты направлено на снижение нижней границы возбудимости и уровня судорожной готовности за счет блокирования свойств натриевых каналов.

Кроме этого, способом повышения ГАМКергической активности служит непосредственное воздействие вальпроата на ГАМК-А рецептор. Считается, что кислота влияет на функцию нейромедиатора ГАМК в головном мозге, занимаясь лечением биполярного расстройства. Она может сказываться на активности мембран, изменяя проводимость для ионов калия.

Вальпроат, как полагают, влияет на функцию нейромедиатора ГАМК в мозге человека, что делает его альтернативой солям лития в лечении биполярного расстройства. Механизм его действия включает в себя расширенную нейротрансмиссию ГАМК (путем ингибирования трансаминазы ГАМК, которая расщепляет ГАМК). Тем не менее, в последние годы были предложены некоторые другие механизмы действия вальпроевой кислоты на психоневрологические расстройства.

Вальпроевая кислота также блокирует напряжения натриевых каналов и кальциевых каналов Т-типа. Эти механизмы делают вальпроевую кислоту противосудорожным препаратом широкого спектра действия.Вальпроевая кислота является ингибитором фермента гистондеацетилазы 1 (HDAC 1), следовательно, ингибитором гистоновой дезацетилазы.

Вальпроевая кислота может взаимодействовать с карбамазепином, поскольку вальпроаты ингибируют микросомальную эпоксидгидролазу (mЕН), фермент, ответственный за распад карбамазепин -10 ,11 эпоксида (основного активного метаболита карбамазепина) в неактивные метаболиты. При ингибировании Meh, вальпроевая кислота вызывает накопление активного метаболита, продлевая эффект карбамазепина и задерживая его выведение.

Вальпроевая кислота также уменьшает клиренс амитриптилина и нортриптилина.Аспирин может снижать клиренс вальпроевой кислоты, что приводит к более высоким, чем предполагаемые, сывороточным уровням противосудорожного средства. Кроме того, объединение вальпроевой кислоты с бензодиазепином клоназепамом может привести к глубокой седации и увеличивает риск абсансов у пациентов, предрасположенных к ним.

Вальпроевая кислота и вальпроат натрия уменьшают клиренс ламотриджина (Lamictal). У большинства пациентов доза ламотриджина для совместного введения с вальпроатом должна быть уменьшена до половины дозы монотерапии.Вальпроевая кислота противопоказана при беременности, так как она снижает кишечную реабсорбцию фолиевой кислоты, что приводит к развитию дефектов нервной трубки.

Инструкция по применению

Дозировка зависит от заболевания и от того, является ли лечение профилактическим или неотложным. Для профилактического лечения биполярного расстройства типа 1 диапазон доз можно проверить с помощью тестирования сыворотки крови или тестирования мг на килограмм веса: от минимум 250 мг Депакина в день до 3000 мг в день. При неотложном лечении биполярного расстройства типа 1 минимальная доза будет равна 1000 мг в день.

Вальпроевая кислота, или вальпроат, действует одновременно с литием, при этом комбинированная терапия оказывается более эффективной, чем монотерапия вальпроевой кислотой, или вальпроатом. Это верно, по крайней мере, по отношению к отравлению глутаматом, боковому амиотрофическому склерозу, болезни Хантингтона и биполярному расстройству.

Инструкция свидетельствует, что применение вальпроевой кислоты разрешается исключительно с разрешения доктора. Только он может прописать необходимые дозы пациенту в зависимости от состояния здоровья и его возраста. Действие препарата достигает пика спустя 2-3 часа после приема. Следует учитывать, что еда снижает скорость впитывания кислоты вальпроевой.

Во время лечения инструкцией запрещается принимать любые напитки, содержащие алкоголь. Аспирин, антикоагулянты и вальпроат совместно усиливают тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов. По этой причине необходимо строго вести мониторинг свертываемость крови, если происходит совместный прием данных препаратов.

При эпилепсии

Эпилепсия является распространенным неврологическим заболевание, в России от которого страдает более миллиона человек. Для лечения применяется большое количество препаратов. Предпочтение, судя по отзывам специалистов, в последнее время отдается средствам на основе вальпроата натрия, оказывающим центральное миорелаксирующее действие.

Благодаря нормотимическим свойствам применяют вальпроаты при раздражительности, общем угнетении, усталости и других расстройствах психических состояний. Лекарство назначают в период обострения заболеваний и при возникновении ремиссии. Некоторые специалисты рекомендуют более широко использовать препарат как при серьезных формах заболеваний ЦНС, так и более легких их форм. Кислота вальпроевая обладает антиаритмической активностью, обусловленной кардиотропным действием.

Вальпроевая кислота выпускается в различных формах, включая таблетки, таблетки с пролонгированным высвобождением и капсулы с отсроченным высвобождением. Таблетки с нормальным высвобождением выпускаются в дозах 125, 250 и 500 мг.

Дозирование для вальпроевой кислоты индивидуально и требует титрования — начиная с низкой и постепенно увеличивая дозу, пока не будет достигнут оптимальный ответ или уровень в крови. Дозы также могут быть ограничены побочными эффектами.

Начальная дозировка [R]:

  • Мания: Начинать с 750 мг в день (в разделенных дозах), увеличивая дозировку как можно быстрее.
  • Сложные частичные припадки: Начинать с 10-15 мг/кг в день, постепенно повышая с интервалом в 1 неделю.
  • Абсанс: Начинать с 15 мг/кг ежедневно, постепенно повышая с интервалом в 1 неделю.
  • Мигрень: Начинать с 250 мг дважды в день, а затем можно увеличить до 1000 мг в день.

Однако дозировка может варьироваться в зависимости от лекарственной формы, взаимодействия препаратов и возраста.

Противопоказания по приему Депакина

https://www.youtube.com/watch?v=Vns-NxqcygU

Как и у других лекарственных средств, у Acidum Valproicum есть некоторые противопоказания к применению. Нельзя использовать лекарство, если происходит лечении другими противоэпилептическими препаратами, нейролептиками, антидепрессантами, тимолептиками, антипсихотиками, поскольку она усиливает действие последних. Первое противопоказание – это непереносимость лекарства.

Нельзя принимать вальпроат натрия беременным и во время кормления, поскольку был отмечен тератогенный эффект. Не рекомендовано лечение больным гепатитом и почечной недостаточностью, а также порфирией. Если есть умственная отсталость или ферментопатия, тоже стоит избегать прием лекарства. Не прописывают вальпроат больным с митохондриальными заболеваниями или подозрениями на них.

Беременность

Вальпроат вызывает врожденные дефекты; его применение во время беременности связано с приблизительно трехкратным увеличением крупных аномалий, в основном – расщепления позвоночника, реже – с развитием некоторых других дефектов, включая «вальпроатный синдром». Характеристики этого синдрома включают в себя изменение черт лица, которые, как правило, развиваются с возрастом, и включают тригоноцефалию, увеличение лба с бифронтальным сужением, веконосовые складки, медиальный дефицит брови, плоскую переносицу, широкий корень носа, вывернутые вперед ноздри, мелкую перегородку, длинную верхнюю губу и тонкие красные границы губ, толстую нижнюю губу и небольшое опускание уголков губ.

Женщинам, которые планируют забеременеть, следует при возможности переключиться на другой препарат. Женщинам, которые забеременели во время приема вальпроата, следует знать, что он вызывает врожденные дефекты и когнитивные нарушения у новорожденных, особенно при приеме в высоких дозах (хотя иногда вальпроат является единственным препаратом, способным контролировать припадки и судороги во время беременности, которые могут иметь еще более пагубные последствия).

Женщинам в таком случае следует принимать высокие дозы фолиевой кислоты и пройти дородовой скрининг (альфа-фетопротеин и ультразвуковое сканирование на втором триместре), хотя в ходе отбора и сканирования не выявляются все врожденные дефекты. Вальпроат – это антагонист фолиевой кислоты, который может вызывать дефекты нервной трубки.

Риск аутизма

Воздействие вальпроевый кислоты на человеческий эмбрион связано с риском аутизма, и может дублировать особенности, характерные для аутизма, связанного с воздействием вальпроевой кислоты на эмбрионы крыс во время закрытия нервной трубки. Одно исследование показало, что воздействие вальпроата на эмбрион на 11,5 сутки привело к значительной местной периодической связи в коре головного мозга молодых крыс, что соответствует со связанной с этим теорией аутизма.

Исследование 2009 года показало, что 3-летние дети беременных женщин, принимавших вальпроат, имели на девять очков сниженный IQ, чем у хорошо подобранной контрольной группы. Однако необходимы дальнейшие исследования у детей старшего возраста и взрослых.

Цена­

Название согласно РЛС

Цена, рублей

Конвулекс сироп 50 мг/мл , 100 мл, Германия

116

Конвулекс капли для приема внутрь 300 мг/мл , 100 мл, Германия

190

Вальпарин ХР таблетки 300 мг, 30 шт., Индия

217

Депакин сироп 5.7% , 150 мл, Франция

284

Конвулекс таблетки 300 мг, 50 шт., Германия

293

Энкорат таблетки 300 мг, 100 шт., Индия

356

Энкорат хроно таблетки 500 мг, 30 шт., Индия

386

Вальпарин ХР таблетки 500 мг, 30 шт., Индия

439

Конвулекс таблетки 500 мг, 50 шт., Германия

489

Депакин хроно 500 таблетки, 30 шт., Франция

598

Депакин Хроносфера гранулы 100 мг, 30 шт., Франция

624

Депакин Хроносфера гранулы 250 мг, 30 шт., Франция

686

Депакин Хроносфера гранулы 500 мг, 30 шт., Франция

695

Депакин Хроносфера гранулы 750 мг, 30 шт., Франция

921

Депакин 300 энтерик таблетки 300 мг, 100 шт., Франция

1085

Депакин хроно таблетки ретард 300 мг, 100 шт., Франция

1131

Депакин Хроносфера гранулы 1000 мг, 30 шт., Франция

1134

Вальпарин ХР таблетки 500 мг, 100 шт., Индия

1302

Конвулекс ампулы 100 мг/мл, 5 мл, 5 шт., Германия

1378

Противопоказания

В качестве противосудорожного средства вальпроевая кислота используется для контроля абсансов, тонико-клонических припадков (больших эпилептических припадков), сложных парциальных припадков, ювенильной миоклонической эпилепсии, связанной с синдром Леннокса-Гасто. Препарат также используется для лечения миоклонуса.

В некоторых странах, препараты с вальпроатом для парентерального применения используются также в качестве второй линии лечения эпилептического статуса, в качестве альтернативы фенитоину. Депакин является одним из наиболее распространенных препаратов, применяемых для лечения посттравматической эпилепсии.

В последнее время препарат используется для лечения нейропатической боли, в качестве препарата второй линии, в частности, при стреляющей боли от дельта волокон. В Соединенных Штатах вальпроевая кислота утверждена FDA для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, как дополнительная терапия при множественных судорогах (в том числе эпилепсия), и для профилактики мигрени.

Депакин также используется не по прямому назначению для контроля поведенческих расстройств у пациентов с деменцией.Рандомизированные контролируемые исследования неоднократно показывали, что вальпроат натрия и вальпроевая кислота, при пограничном расстройстве личности и антисоциальном расстройстве личности, могут проявлять некоторые (от низких до умеренных) эффектов стабилизации настроения, заметных в сравнении с отсутствием лечения или применением плацебо.

Это происходит потому, что, как предполагается, препарат помогает уменьшить импульсивные агрессивные поведенческие эпизоды и улучшает межличностное понимание. Эти усовершенствования, вероятно, будут несколько выше при использовании наряду со стандартным психотерапевтическим режимом для лечения этих расстройств, который часто включает в себя, среди прочего, индивидуальную интенсивную один-на-один когнитивно-поведенческую терапию, возможно, в режимных учреждениях.

Риск аутизма

Исследования Депакина

Депакин и ВИЧ

Отравление вальпроатом натрия (вальпроевой кислотой) и его побочные эффекты

Фермент гистондезацетилазы 1 (HDAC1) необходим для того, чтобы вирус ВИЧ оставался в скрытом, или спящем, состоянии в инфицированных клетках. Когда вирус скрыт, он не может быть уничтожен препаратами против ВИЧ. В исследовании, опубликованном в августе 2005 года, было показано, что трое из четырех пациентов, принимающих вальпроевую кислоту в дополнение к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), показали в среднем 75% снижение скрытой ВИЧ-инфекции.

Идея заключалась в том, что вальпроевая кислота, путем ингибирования HDAC1, способна извлекать ВИЧ из латентного состояния (реактивировать его) и помещать его в репликативный цикл. Высокоактивные антиретровирусные препараты способны остановить вирус, в то время как иммунная система может уничтожить инфицированные клетки.

В клинических исследованиях для лечения колоректальных полипов у пациентов с семейным аденоматозным полипозом; лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи (например, базально-клеточной карциномы), а также для лечения воспалительных заболеваний кожи (например, акне) TopoTarget изучали три различных формулы вальпроевой кислоты. Текущие названия этих терапевтических средств – Savicol, Baceca и Avugane соответственно.

Функция вальпроевой кислоты в качестве ингибитора HDAC также приводит к ее использованию в прямом перепрограммировании в создании индуцированных плюрипотентных стволовых (плюрипотентных) клеток, где было показано, что добавление VPA позволяет перепрограммировать фибробласты человека для плюрипотентных клеток без добавления генетических факторов Klf4 и с-mус. Эта функция была также исследована при применении препарата в эпигенетической терапии для лечения волчанки.

История создания вальпроевой кислоты

Вальпроевая кислота была впервые синтезирована в 1882 году доктором B.S. Burton как аналог валериановой кислоты, в природе содержащейся в валериане. Она состоит из двух групп пропила, отсюда и название «val.pro~ic». Вальпроевая кислота при комнатной температуре представляет собой карбоновую кислоту, прозрачную жидкость.

https://www.youtube.com/watch?v=ev1wNk2-WWw

В течение многих десятилетий ее использовали только в лабораториях как «метаболически инертный» растворитель органических соединений. В 1962 году французский исследователь Pierre Eymard по счастливой случайности обнаружил противосудорожные свойства вальпроевой кислоты, при использовании ее в качестве среды для ряда других соединений, которые исследовались на предмет противосудорожной активности.

Он обнаружил, что у лабораторных крыс вещество предотвращает развитие судорог, индуцированных Пентилентетразолом. Вещество было утверждено в качестве противоэпилептического препарата в 1967 году во Франции и стало самым широко выписываемым противоэпилептическим препаратом во всем мире. Вальпроевая кислота также используется для профилактики мигрени и биполярного расстройства.

Adblock detector